Prudence et imprudence dans les annonces de vaccins

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Chère lectrice, cher lecteur,

J’avais prévu de parler de tout autre chose que de vaccins aujourd’hui, mais les nouvelles ne s’arrêtent pas dans le domaine… et deux informations ont particulièrement retenu mon attention cette semaine : des précisions sur l’annonce initiale de Pfizer/BioNTech, mais surtout des interrogations concernant l’annonce d’AstraZeneca/Oxford [1].

Les titres d’article dans la presse évoquent tous ce fameux 70% qui ne correspond à rien de fiable

Prudence chez Pfizer/BioNTech

Après avoir évoqué dans la lettre précédente les premières annonces, dont celles de Pfizer/BioNTech [2], quelques calculs semblaient montrer un résultat surprenant : pour passer de 90% d’efficacité annoncés en milieu de phase 3 à 95% en fin de phase 3, il n’y aurait eu pratiquement aucune nouvelle contamination parmi les personnes vaccinées dans la deuxième moitié de la phase 3.

J’avais écrit ces quelques lignes à propos de ce résultat plutôt improbable statistiquement :

Je penche plutôt en faveur de l’hypothèse que dans leur première annonce, Pfizer/BioNTech avait observé une efficacité de bien plus de 90% (soit moins de 7 malades vaccinés), mais a choisi de garder le chiffre conservateur et déjà très élevé de 90% pour ne pas « décevoir » lors de l’annonce finale.

Un article publié depuis [3] confirme cette hypothèse : Pfizer/BioNTech a volontairement sous-estimé l’efficacité du vaccin dans sa première annonce, sans doute eux-mêmes surpris d’une efficacité aussi élevée. Au milieu de ce long article du New York Times, on trouve un passage révélant enfin le nombre exact de malades vaccinés et placebo lors de l’évaluation intermédiaire : 4 malades vaccinés contre 90 malades placebo, soit une efficacité de plus de 95% ! L’annonce s’est contentée de mentionner « plus de 90% d’efficacité », jusqu’à ce que l’évaluation de fin de phase 3 confirme (plutôt qu’améliore, comme on aurait pu le croire) ce chiffre de 95% d’efficacité de ce vaccin.

Pour autant, il ne faut pas oublier que même ce résultat de fin de phase 3 n’est pas définitif, il pourrait très bien bouger de quelques % avec la hausse du nombre de personnes vaccinées. Il n’en reste pas moins qu’il s’agit d’un niveau extrêmement élevé d’efficacité vaccinale, ce qui est très prometteur pour de futurs autres vaccins basés sur cette technologie.

Imprudence chez AstraZeneca/Oxford

La grande nouvelle de la semaine, les résultats intermédiaires du vaccin d’AstraZeneca/Oxford, m’a donné l’impression opposée. Le communiqué officiel [4], largement repris dans les médias, fait curieusement état de plusieurs efficacités :

  • Une efficacité de 90% « quand la première des deux injections est d’une demi-dose au lieu d’une complète »
  • Une efficacité de 62% « quand chacune des deux injections est d’une dose complète »
  • Et enfin une efficacité globale moyenne de 70%

D’où vient cette idée de tester une demi-dose ? Il semblerait que ce soit le résultat d’une… erreur.

Lors de la première distribution du vaccin, les chercheurs ont découvert que les patients avaient reçu une demi-dose au lieu d’une dose. Plutôt que de recommencer, ils ont décidé de maintenir une petite cohorte au sein de la phase 3 pour tester ce nouveau dosage [5]. Difficile de croire que le délai qu’aurait occasionné un redémarrage complet de la phase 3 soit étranger à cette décision…

Quoi qu’il en soit, ces résultats n’ont pas manqué de surprendre : pourquoi injecter une plus faible dose de vaccin lors de la première injection donnerait des résultats si différents ? Le monde de la biologie est incroyablement complexe si bien que des surprises de ce type ne sont pas à exclure, mais le résultat n’en reste pas moins troublant [6]. Le résultat de cette « erreur » est que les patients de cette phase 3 d’AstraZeneca/Oxford se sont répartis en trois catégories au lieu de deux :

  • 2’741 patients ayant reçu une demi-dose, puis une dose
  • 8’895 patients ayant reçu deux fois une dose
  • 11’600 patients ayant reçu deux fois une dose de placebo [7]

Le communiqué fait mention de 131 malades parmi tous ces patients, sans mentionner leur répartition. Heureusement, on peut l’estimer avec une bonne précision grâce aux chiffres d’efficacité :

  • Avec 70% d’efficacité globale, on trouve 30 malades vaccinés (demie ou pleine dose) et 101 malades placebo
  • Avec 62% d’efficacité pour la deuxième catégorie, on trouve 29 malades vaccinés avec deux doses complètes
  • Avec 90% d’efficacité pour la première catégorie, on trouve 2 malades vaccinés avec une demi-dose

Note : le total des deux catégories donne 31 au lieu de 30, vraisemblablement à cause d’arrondis sur les chiffres d’efficacité annoncés

Ce qui interpelle immédiatement, c’est le faible nombre de malades vaccinés dans la première catégorie, à l’origine des fameux 90% d’efficacité : à peine deux malades ! À ce niveau-là, nous sommes dans une zone où les comportements et hasards individuels influencent énormément le calcul final ; le chiffre est donc à prendre avec beaucoup de pincettes à ce stade.

Les 70% d’efficacité annoncés n’ont aucun sens

Mais ce n’est pas le pire dans cette annonce. Si les 90% d’efficacité du dosage demi-dose reposent sur des chiffres précaires, au moins ces chiffres existent et pourront être confirmés (ou non) par davantage de tests. En revanche les 70% d’efficacité « globale » annoncés n’ont aucun sens car on mélange des résultats issus de deux protocoles différents avec des cohortes de tailles différentes !

Même en supposant que les efficacités pour chacune des deux catégories sont exactes, on obtiendrait une moyenne totalement différente simplement en faisant varier le nombre de patients testés dans chaque catégorie ! Dit autrement, lorsque ce vaccin sera diffusé, ce sera soit avec une première dose complète, soit avec une demi première dose (ce qui offrira la meilleure efficacité), mais pas avec un mélange des deux, encore moins qui se trouvera refléter exactement le ratio de 2741 patients demi-dose / 8895 patients dose complète de cette phase 3…

Dans un contexte de communication effrénée sur les vaccins, il est probable qu’AstraZeneca/Oxford a trouvé que le chiffre préliminaire de 62% d’efficacité faisait bien pâle figure à côté des 95% de Pfizer/BioNTech et Moderna. Il devait être tentant d’annoncer des chiffres en apparence plus favorables pour ne pas paraître en reste… avec succès semble-t-il : presque personne n’évoque ce 62%, le seul chiffre raisonnablement fiable dans les trois annoncés.

Pourtant, même avec une efficacité plus faible, ce vaccin a de beaux atouts : un prix très faible et des conditions de stockage peu contraignantes, deux points faibles des vaccins Pfizer/BioNTech et Moderna. Mais une erreur dans le protocole de test initial, la pression des délais et les enjeux de communication ont vraisemblablement conduit à ce chiffre faux qui sera hélas très probablement celui qui restera dans les esprits.

Je suppose que l’on recevra très bientôt l’annonce de fin de phase 3 de Moderna, comptez sur moi pour vous en parler si jamais j’y trouve la moindre curiosité !

À la prochaine,

Erwan


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[1] Comme Pfizer/BioNTech, on a un peu trop tendance par commodité à ne citer que la multinationale participant au développement du vaccin, AstraZeneca et oublier le partenaire, l’université d’Oxford…
[2] https://www.iacomprise.net/que-faire-des-annonces-de-vaccins/
[3] https://www.nytimes.com/2020/11/21/us/politics/coronavirus-vaccine.html
[4] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html
[5] https://www.theguardian.com/uk-news/2020/nov/23/oxford-covid-vaccine-hit-90-success-rate-thanks-to-dosing-error
[6] https://www.nature.com/articles/d41586-020-03326-w
[7] Le communiqué ne précise pas le nombre exact de patients placebo et se contente d’indiquer « plus de 23’000 patients » en tout, dont 11’636 vaccinés. Ce chiffre de 11’600 patients placebo reste donc une estimation.

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